Franciscus werd geboren op kasteel Sales bij Thorens (Savoye, Frankrijk) op 21 augustus 1567 in een adellijke familie. Hij studeerde theologie in Parijs en in Padua. Zijn vader had een huwelijk voor hem gearrangeerd, maar hij weigerde te trouwen omdat hij priester wilde worden. In 1593 werd hij proost van het kapittel van Genève.
Sinds de reformatie was Genève een bolwerk van calvinisme. De bisschop van deze stad was uitgeweken naar Annecy. Van daaruit probeerde Franciscus veel protestanten in Savoye te bekeren. In 1602 werd Franciscus bisschop van Genève.
Hij stond bekend als een uitstekend prediker, om zijn liefde voor de armen en vanwege zijn boeken. Zijn meest bekende boek was 'Inleiding tot het Devote Leven'. Samen met de heilige Frances de Chantal stichtte hij in 1610 de vrouwelijke orde van de Visitandinnen.
Op 28 december 1622 stierf hij te Lyon. Zijn graf in Annecy werd al snel een bedevaartsoord. In 1665 werd hij door paus Alexander VII heilig verklaard. Paus Pius IX riep hem in 1877 uit tot Kerkleraar.
Toen de heilige Johannes 'Don' Bosco in 1859 zijn religieuze congregatie stichtte die vooral ten doel had kansarme kinderen op te voeden en een ideaal te geven, noemde hij zijn stichting 'Salesianen', naar Franciscus van Sales.
Hij is patroon van kanton, stad en bisdom Genève, van Annecy en Chambéry, van de Salesianen, journalisten, schrijvers, uitgevers en van de katholieke pers.