Hiëronymus werd geboren rond het jaar 347 in Stridon (Dalmatië). Hij geldt als een van de grote Kerkvaders van het Westen.
Hij stamde uit een welgestelde familie en ontving zijn eerste opleiding te Rome. De ouders van Hiëronymus waren al christenen en zij stuurden hem naar Rome om er te studeren. Hij kreeg er les onder meer van de grammaticus Donatus. Tyrannius Rufinus van Aquileia was zijn medeleerling. Met de klassieke auteurs raakte Hiëronymus zeer vertrouwd.
Na een verblijf in Trier leidde hij in Aquileia een ascetisch leven tussen een groep van gelijkgezinden. Rond 373 wilde hij een pelgrimstocht naar Jeruzalem ondernemen, maar een ernstige ziekte hield hem lange tijd in Antiochië. Daar hoorde hij voordrachten van Apollinarius van Laodicea en hij leerde er ook perfect Grieks. Daarna trok hij zich drie jaar (375-378) terug in de woestijn in de buurt van Antiochië, waar een monnik van joodse afkomst hem in het Hebreeuws onderrichtte. Zijn priesterwijding ontving hij in Antiochië van Paulinus, bisschop van deze stad. In Constantinopel woonde hij de voordrachten van Gregorius van Nazianze bij.
Tussen 383 en 385 verbleef Hiëronymus in Rome. Hij was secretaris en vriend van paus Damasus I. In opdracht van deze paus begon hij te werken aan een nieuwe vertaling van de Bijbel in het Latijn, de vulgaat, omdat de tot dusver gangbare vertalingen niet meer voldeden voor wat betreft literaire vormgeving en correctheid. Na de dood van Damasus (11 december 384) begaf hij zich op reis naar de heilige plaatsen in Palestina, bezocht een maand lang Didymus de Blinde, bracht een bezoek aan de monniken van de Nitrische woestijn en vestigde zich uiteindelijk in 386 te Bethlehem, waar hij tot zijn dood als kluizenaar leefde. Hij hield zich daar 34 jaar bezig met de wetenschap en leidde bovendien een klooster. Tot de ascetische kring rondom hem behoorden ook adellijke dames als Marcella, Asella, Paula en haar dochter Eustochium. Met Paula's steun werden er drie vrouwenkloosters en een mannenklooster gesticht, verder een kloosterschool waar hij over een grote bibliotheek kon beschikken.
Hiëronymus raakte verwikkeld in verschillende conflicten: met bisschop Johannes van Jeruzalem, met zijn jeugdvriend Rufinus, met Jovinianus (393), Vigilantius (404) en Pelagius (na 415). Hij was een lastig en prikkelbaar mens, die dikwijls hard en scherp in zijn polemiek kon zijn, maar daartegenover staat dat hij eerlijk was in zijn energieke vrijmoedigheid tegen mistoestanden en in zijn streven naar ascetische idealen. Onder de kerkvaders was hij, als filoloog en veelweter, zeker de meest geleerde. Zijn wetenschappelijk werk is van grote waarde omdat hij de kennis van de Grieken en joden doorgaf aan het christelijke westen.
Zijn krachtige, emotionele persoonlijkheid blijkt het best uit zijn circa 120 brieven. Deze waren voor publicatie bestemd en zijn historisch belangrijk, inhoudelijk gevarieerd en qua vormgeving voortreffelijk afgewerkt.
Hiëronymus stierf in Bethlehem op 30 september 420. Hij wordt vaak afgebeeld met een leeuw.
