Carolus Borromeo werd op 2 oktober 1538 te Arona in Lombardije geboren (zijn moeder kwam uit het geslacht van de Medici). Hij ging op 7-jarige leeftijd naar een kloosterschool, waar hij als geestelijke werd ingekleed. Een voor die tijd normaal gebeuren. Op 21-jarige leeftijd beëindigde hij in Pavia zijn studies in kerkelijk en burgerlijk recht, cum laude. Een jaar later werd hij door zijn oom, paus Pius IV, tot kardinaal verheven. Dit nepotisme (onrechtmatige begunstiging van familieleden) en ander wantoestanden werden later door Carolus fel bestreden door bij de Paus aan te dringen op het uitvoeren van het Concilie van Trente (1545-1563), dat tien jaar heeft stilgelegen.
Door de dood van zijn broer Frederico in 1562 kwam er een ommekeer in zijn leven. Zijn familie zag hem graag gehuwd en zette hem onder druk, maar hij liet zich in 1563 in het geheim tot priester wijden. Enkele maanden later ontving hij de bisschopswijding en werd hij tot aartsbisschop van Milaan benoemd. Hij muntte uit door onthechting, boetvaardigheid en zelfverloochening.
Hij heeft zich een blijvende plaats verworven onder de grote reformatoren van de Kerk door de hervormingsbesluiten van het Concilie van Trente door te voeren. Hij stichtte seminaries, bevorderde de studie, herstelde de tucht in de kloosters, stichtte nieuwe orden en congregaties, schreef een volledige codex van pastorale wetgeving. Dit standaardwerk (Acten van de Milanese Kerk), is nog altijd gezaghebbend. De Ambrosiaanse Ritus is door hem in Milaan bewaard gebleven.
Veel gelovigen vonden hem een lastige scherpslijper, maar dat begon te veranderen toen hij zich tijdens een hongersnood in de schulden stak om voedsel te kunnen uitdelen. En hij won alle harten toen in 1576 de pest uitbrak. De gouverneur en alle bestuurders vluchtten de stad uit; Carolus daarentegen verplichtte elke priester, monnik en non te blijven teneinde de pestlijders bij te staan en gaf zelf dag na dag het voorbeeld. Zodra de epidemie voorbij was, klaagde de gouverneur hem in Madrid en Rome aan wegens overtreding van gemeentelijke voorschriften, maar nu maakte de steun van het volk hem onkwetsbaar.
Op 3 november 1584, stierf hij, 46 jaar oud. Paus Paulus V verklaarde hem in 1610 heilig. Carolus is patroon van de seminaristen en patroon tegen de pest.